Truman Burbank est un agent d'assurances, marié à Meryl, qui est infirmière. Ils vivent paisiblement dans la cité paradisiaque de Seahaven remplie de gens sympathiques, de maisons identiques et de jardins bien entretenus. Truman a néanmoins envie de voyager à l'étranger, de découvrir de nouvelles choses et, surtout, de retrouver une femme, Sylvia, dont le regard l'a envoûté dans sa jeunesse. Cependant, tout semble contraindre Truman à rester dans la ville. Sans le savoir, il est en effet le héros d'une émission de télé-réalité qui le suit depuis sa naissance.

L'agent de la DSO, Leon S. Kennedy, est en mission pour sauver le Dr Antonio Taylor de ses ravisseurs, lorsqu'une femme mystérieuse contrecarre sa poursuite. Pendant ce temps, l'agent du BSAA Chris Redfield enquête sur une épidémie de zombies à San Francisco, dont la cause de l'infection ne peut être identifiée. La seule chose que les victimes ont en commun est qu'elles ont toutes visité l'île d'Alcatraz récemment. Suite à cet indice, Chris et son équipe se dirigent vers l'île, où de nouvelles horreurs les attendent.

Orphelin depuis peu, Mike découvre que des faits étranges se déroulent dans le cimetière de Morningside. Il remarque un croque-mort à l'allure sinistre porter des cercueils comme s'il s'agissait de simples boîtes de carton, puis de petites créatures encapuchonnées aux activités pas moins suspectes... Effrayé maus curieux, aidé de son ami Reggie, Mike cherche à savoir ce qui se passe réellement. Il n'est pas au bout de ses surprises.