L'inspecteur de la police de San Francisco Jack Cates est accusé d'homicide involontaire, à la suite d'une opération qui a mal tourné. Pour ce faire, il a à nouveau besoin de l'aide de Reggie Hammond. Il dispose de 48 heures pour blanchir son nom. Pendant ce temps, un mystérieux caïd seulement connu sous le nom de « l'Ange bleu » embauche une bande de motards sauvages dans le but de tuer Reggie. L'un d'eux compte bien en profiter pour liquider aussi Jack, responsable de la mort de son frère (un des deux gangsters tué par Jack à la fin du premier film).

Après avoir frappé à trois reprises Woodsboro, après avoir terrorisé le campus de Windsor et les studios d’Hollywood, Ghostface a décidé de sévir dans la grande pomme, mais dans une ville aussi grande que New-York personne ne vous entendra crier

Will Graham est un des experts-légistes les plus habiles du FBI. Il excelle dans l’art de reconstituer à partir d’éléments quasiment inexistants le profil d’un assassin. Mais son « sixième sens » lui a valu de frôler plusieurs fois la mort. Alors qu’il est retiré depuis trois ans, un ancien collègue, Crawford, vient le relancer pour une affaire qui s’annonce complexe : deux paisibles familles de Birminghan et Atlanta ont été, à un mois d’intervalle, sauvagement massacrées par un « tueur de la pleine lune ». Pour traquer le tueur en série, Graham est obligé à demander de l’aide à un criminel qu’il avait arrêté des années auparavant : le diabolique Dr. Hannibal Lecter.