Frank Horrigan, agent des services secrets americains, est hanté par le souvenir d’un échec douloureux. Il faisait partie de la brigade chargée de la protection de John Fitzgerald Kennedy. Trente ans plus tard, il est à nouveau appelé à faire partie de la brigade de protection du président des Etats-Unis qui entre en campagne de ré-élection…

Neil Shaw est un agent spécial, inconnu des services de renseignement américains, qui n’obéit qu'au secrétaire général des Nations unies par l’intermédiaire de sa collaboratrice Eleanor Hooks. Se remettant d'une périlleuse mission à Hong Kong, Shaw se voit confier un travail apparemment simple: mettre sur écoute l'ambassadeur de Chine à New York lors d'un sommet commercial. Mais celui-ci est assassiné et Shaw arrêté. Libéré par les triades chinoises, qui tentent ensuite de l’éliminer, il s’évade. Recherché par le FBI, il doit faire cavalier seul.

La série suit les aventures des membres d'équipages les moins notables (Beckett Mariner et Bradward Boimler) de l'USS Cerritos NCC-75567, le vaisseau le plus insignifiant de Starfleet, qui doivent accomplir leur devoir malgré les bouleversements causés par une multitude d'anomalies.