En quatre années passées à protéger la Terre de toutes sortes d'invasion extraterrestre, l'agent J, qui travaille secrètement au quartier général des Men in black, n'a toujours pas trouvé de partenaire avec qui faire équipe. A la suite d'un crime étrange impliquant des extraterrestres, l'agence découvre l'existence d'un redoutable complot menaçant notre planète. Serleena, une maléfique séductrice qui a pris l'apparence d'un top-model en lingerie fine, est prête à tout pour accomplir son sinistre dessein. J a absolument besoin des services de K, son ancien partenaire qui n'a plus aucun souvenir des MIB et travaille dorénavant à la Poste. J va devoir par tous les moyens le faire sortir de sa retraite.

Will Graham est un des experts-légistes les plus habiles du FBI. Il excelle dans l’art de reconstituer à partir d’éléments quasiment inexistants le profil d’un assassin. Mais son « sixième sens » lui a valu de frôler plusieurs fois la mort. Alors qu’il est retiré depuis trois ans, un ancien collègue, Crawford, vient le relancer pour une affaire qui s’annonce complexe : deux paisibles familles de Birminghan et Atlanta ont été, à un mois d’intervalle, sauvagement massacrées par un « tueur de la pleine lune ». Pour traquer le tueur en série, Graham est obligé à demander de l’aide à un criminel qu’il avait arrêté des années auparavant : le diabolique Dr. Hannibal Lecter.