Ce n'est un secret pour personne que le combat le plus rude de Spider-Man est celui qu'il mène contre lui-même en tentant de concilier la vie quotidienne de Peter Parker et les lourdes responsabilités de Spider-Man. Mais Peter Parker va se rendre compte qu'il fait face à un conflit de bien plus grande ampleur. Être Spider-Man, quoi de plus grisant ? Peter Parker trouve son bonheur entre sa vie de héros, bondissant d'un gratte-ciel à l'autre, et les doux moments passés aux côté de Gwen. Mais être Spider-Man a un prix : il est le seul à pouvoir protéger ses concitoyens new-yorkais des abominables méchants qui menacent la ville. Face à Electro, Peter devra affronter un ennemi nettement plus puissant que lui. Au retour de son vieil ami Harry Osborn, il se rend compte que tous ses ennemis ont un point commun : OsCorp.

Charles et Emmanuelle convolent en justes noces. Ils ont cent ans chacun et décident de profiter enfin de la vie. Mais qui va leur succéder à la tête de la parfumerie Vanbert ? Charles, à l'occasion du séminaire annuel où tous les cadres de l'entreprise sont réunis, décide de choisir son remplaçant.

Après un an de lutte contre une pandémie aux symptômes relativement bénins, une nation frustrée finit par baisser sa garde. C'est alors que le virus mute spontanément, donnant naissance à un fléau qui altère l'esprit. Les rues se déchaînent dans la violence et la dépravation, les personnes infectées étant poussées à commettre les actes les plus cruels et les plus horribles qu'elles n'auraient jamais pu imaginer...