Vingt-cinq ans après que la paisible ville de Woodsboro a été frappée par une série de meurtres violents, un nouveau tueur revêt le masque de Ghostface et prend pour cible un groupe d'adolescents. Il est déterminé à faire ressurgir les sombres secrets du passé.

Alors que Frank Valken réalise un casse fabuleux, un commando de tueurs entre en action et exécute tous les témoins. On relève parmi les cadavres celui de la magistrate qui enquête sur l’affaire des Tireurs fous. Trente ans plus tard, ils semblent être de retour. Arrêté en flagrant délit et face à la pression médiatique, Frank n’a d’autre choix que de s’évader pour tenter de prouver son innocence.

Will Graham est un des experts-légistes les plus habiles du FBI. Il excelle dans l’art de reconstituer à partir d’éléments quasiment inexistants le profil d’un assassin. Mais son « sixième sens » lui a valu de frôler plusieurs fois la mort. Alors qu’il est retiré depuis trois ans, un ancien collègue, Crawford, vient le relancer pour une affaire qui s’annonce complexe : deux paisibles familles de Birminghan et Atlanta ont été, à un mois d’intervalle, sauvagement massacrées par un « tueur de la pleine lune ». Pour traquer le tueur en série, Graham est obligé à demander de l’aide à un criminel qu’il avait arrêté des années auparavant : le diabolique Dr. Hannibal Lecter.