Ce n'est un secret pour personne que le combat le plus rude de Spider-Man est celui qu'il mène contre lui-même en tentant de concilier la vie quotidienne de Peter Parker et les lourdes responsabilités de Spider-Man. Mais Peter Parker va se rendre compte qu'il fait face à un conflit de bien plus grande ampleur. Être Spider-Man, quoi de plus grisant ? Peter Parker trouve son bonheur entre sa vie de héros, bondissant d'un gratte-ciel à l'autre, et les doux moments passés aux côté de Gwen. Mais être Spider-Man a un prix : il est le seul à pouvoir protéger ses concitoyens new-yorkais des abominables méchants qui menacent la ville. Face à Electro, Peter devra affronter un ennemi nettement plus puissant que lui. Au retour de son vieil ami Harry Osborn, il se rend compte que tous ses ennemis ont un point commun : OsCorp.

En 1957, le professeur Henry « Indiana » Jones, aventurier et archéologue de son état, est embarqué dans un complot soviétique visant à découvrir le secret de mystérieux objets appelés « crânes de cristal ».

Six ans après les événements qui ont transformé son enfance en cauchemar, Mike Pearson sort de l'hôpital psychiatrique. A son histoire d'entrepreneur des pompes funèbres convoyant les cadavres vers un autre monde, personne n'y a jamais cru. Pas même son ami Reggie qui, sa famille décimée, décide soudain de le suivre sur les routes de l'Oregon. Leur objectif : mettre hors état de nuire le Croque-Mort qui, d'une ville à l'autre, poursuit sa sinistre besogne...