À la suite d'une erreur survenue dans un laboratoire top secret américain, un virus est libéré et décime 99,4 % de la population Mondiale. Les quelques survivants essaient de se retrouver et de se rassembler, en s’aidant d’une vieille femme qu’ils voient tous en rêve. Cependant, dans ce nouveau monde apocalyptique, un homme sans visage rôde, doté d’étranges pouvoirs maléfiques. La lutte entre le Bien et le Mal peut commencer… Le Bien est représenté par la centenaire Mère Abigaïl, qui veille sur une communauté de survivants à Boulder, dans le Colorado. Le Mal est personnifié par un personnage récurrent dans l'œuvre de Stephen King, le maléfique Randall Flagg, qui règne sur la dépravée et violente Las Vegas, rebaptisée New Vegas, et qui cherche à éliminer Mère Abigaïl et sa communauté. L'affrontement est inévitable…

En 2049, la société est fragilisée par les nombreuses tensions entre les humains et leurs esclaves créés par bioingénierie. L’officier K est un Blade Runner : il fait partie d’une force d’intervention d’élite chargée de trouver et d’éliminer ceux qui n’obéissent pas aux ordres des humains. Lorsqu’il découvre un secret enfoui depuis longtemps et capable de changer le monde, les plus hautes instances décident que c’est à son tour d’être traqué et éliminé. Son seul espoir est de retrouver Rick Deckard, un ancien Blade Runner qui a disparu depuis des décennies...

La série suit les aventures des membres d'équipages les moins notables (Beckett Mariner et Bradward Boimler) de l'USS Cerritos NCC-75567, le vaisseau le plus insignifiant de Starfleet, qui doivent accomplir leur devoir malgré les bouleversements causés par une multitude d'anomalies.